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May 06, 2023

Sunsetting Binding MOAD con su última actualización de datos y la incorporación de 3D

Informes científicos volumen 13,

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 3008 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Binding MOAD es una base de datos de complejos proteína-ligando y sus afinidades con muchas relaciones estructuradas en el conjunto de datos. El proyecto ha estado en desarrollo durante más de 20 años, pero ahora ha llegado el momento de cerrarlo. Actualmente, la base de datos contiene 41.409 estructuras con cobertura de afinidad para 15.223 (37%) complejos. El sitio web BindingMOAD.org proporciona numerosas herramientas para la exploración de la polifarmacología. Las relaciones actuales incluyen enlaces para estructuras con similitud de secuencia, similitud de ligando 2D y similitud de sitio de unión. En esta última actualización, agregamos la similitud de ligandos 3D usando ROCS para identificar ligandos que pueden no ser necesariamente similares en dos dimensiones pero que pueden ocupar el mismo espacio tridimensional. Para los 20 387 ligandos diferentes presentes en la base de datos, se agregaron un total de 1 320 511 coincidencias de forma 3D entre los ligandos. Se presentan ejemplos de la utilidad de la coincidencia de formas 3D en polifarmacología. Finalmente, se describen los planes para el acceso futuro a los datos del proyecto.

Las bases de datos de complejos proteína-ligando son fundamentales para varios proyectos de diseño y descubrimiento de fármacos. Son especialmente útiles en proyectos de polifarmacología, como la predicción de actividades fuera del objetivo de fármacos (toxicología) o la búsqueda de aplicaciones novedosas de fármacos conocidos (reutilización de fármacos). Hay varias bases de datos que proporcionan datos sobre complejos proteína-ligando, incluidos Binding MOAD (www.BindingMOAD.org)1,2,3, PDBbind (www.PDBbind.org.cn)4, BindingDB (www.bindingdb.org)5 ,6,7,8,9, sc-PDB (http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDB/)10,11 y muchos más. Estas bases de datos están destinadas a diferentes aplicaciones, y su contenido y tamaño varían debido a sus diferentes criterios de selección para incluir cualquier complejo proteína-ligando en particular.

MOAD se inició en 2001, se publicó por primera vez en 20051 y se actualiza anualmente a principios de enero de cada año. Cuando comenzamos MOAD, los conjuntos de datos más grandes para acoplamiento y puntuación tenían aproximadamente 200 complejos12,13. Estos se reunieron en un enfoque "de abajo hacia arriba" de lectura de la literatura de química médica para identificar estructuras. Decidimos utilizar un enfoque "de arriba hacia abajo" que comenzaba con todo el Banco de datos de proteínas (PDB) que contenía todos los complejos posibles y aumentaba ese conjunto máximo con datos de afinidad a través de la búsqueda bibliográfica. Un complejo proteína-ligando debe tener una resolución de al menos 2,5 Å y contener al menos un ligando biológicamente relevante en su estructura PDB para ser incluido en la base de datos. En nuestro subconjunto HiQ de complejos prístinos de proteína-ligando de MOAD14, los criterios de selección adicionales requieren métricas más exigentes de Rfree − Rwork ≤ 5 %, Real Space R ≤ 0,2 y RSCC ≥ 0,9.

En 2014, el sitio web y la base de datos se reestructuraron a un formato LAMP (Linux, Apache, MySQL y PHP)3; la interfaz de usuario mejorada incorporó complementos de terceros, como Jmol, MarvinView y JChemBase con MarvinSketch para una mejor visualización de proteínas y ligandos. En la misma actualización, también se incorporaron funciones útiles como descargas filtradas y búsqueda basada en campos. En 2019, se agregó el visor NGL para una visualización mejorada de los complejos proteína-ligando, y MarvinView se reemplazó con MarvinJS para la búsqueda de moléculas pequeñas en la base de datos15. El sitio web también estaba equipado con herramientas de polifarmacología, como la similitud del sitio de unión 3D y las similitudes 2D de los ligandos.

Nuestra última incorporación a MOAD son las similitudes 3D entre los ligandos. Moléculas similares tienden a tener propiedades químicas y biológicas similares16. La evaluación de las similitudes estructurales entre las moléculas pequeñas puede ser un punto de partida muy eficaz para el descubrimiento y la optimización de varias moléculas principales. Esto es útil para predecir las propiedades toxicológicas de la unión fuera del objetivo y la reutilización de fármacos como posibles inhibidores de otras proteínas de interés. Los enfoques de similitud molecular bidimensional han sido bastante populares debido a su simplicidad y precisión17,18,19,20,21,22. Sin embargo, los cálculos de similitud 2D se basan principalmente en descriptores de huellas dactilares moleculares y no contienen ninguna información sobre la estructura 3D de una molécula. Elegimos agregar similitud 3D molecular debido a su importancia en la detección virtual de bibliotecas moleculares, así como en los enfoques de salto de andamio23,24,25.

Nuestros esfuerzos constantes para actualizar MOAD han convertido a la base de datos en una opción popular entre los científicos. Los documentos de MOAD han sido citados 600 veces y el sitio web recibe ~ 1000 visitas a la semana. Muchos estudios recientes de aprendizaje automático han introducido funciones de puntuación novedosas para el acoplamiento molecular26,27 basadas en MOAD como conjunto de referencia. En un estudio reciente, MOAD sirvió como un conjunto de referencia para RosENET (Rosetta Energy Neural Networks), un estudio basado en redes neuronales convolucionales tridimensionales que combinó energías mecánicas moleculares y descriptores para predecir la afinidad de unión absoluta de los complejos proteína-ligando28. La alta calidad de las estructuras proteína-ligando en la base de datos también convirtió a MOAD en una opción popular para otros estudios basados ​​en redes neuronales, como KDEEP29, DEELIG30 y DeepAtom31. Estos estudios utilizaron una representación voxelizada tridimensional de complejos proteína-ligando para la extracción de características moleculares y patrones de interacción relacionados con la unión, con el fin de predecir las afinidades de unión de los complejos. La alta calidad de las estructuras de los complejos parece ser crucial para el éxito de la representación voxelizada de estructuras complejas. Históricamente, MOAD se ha utilizado para desarrollar y probar parámetros de mecánica molecular y métodos de acoplamiento y puntuación32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47; examinar las interacciones proteína-ligando fundamentales48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58; para predecir ligandos de moléculas pequeñas, dianas de proteínas y sitios de unión59,60,61,62; y para ayudar al diseño de proteínas63,64. Nuestros propios esfuerzos con MOAD se han centrado en aprender los principios biofísicos detrás de la unión proteína-ligando y relacionar esos patrones con la afinidad65,66,67,68. Además, utilizamos los datos de MOAD para realizar los primeros concursos de atraque y puntuación en el campo14,69.

Como se indicó anteriormente, la recopilación de datos en MOAD se realiza utilizando un enfoque "de arriba hacia abajo", es decir, primero se importan todas las estructuras del complejo proteína-ligando del banco de datos de proteínas RCSB (https://www.rcsb.org/). , luego se descartan las estructuras que no satisfacen los criterios de inclusión de MOAD y, finalmente, se extraen los datos vinculantes para los PDB incluidos de las referencias de cristalografía primaria. La referencia principal es la referencia notificada para la estructura PDB en el banco de datos de proteínas RCSB (PDB)70.

El banco de datos RCSB tenía 160 152 estructuras complejas de proteínas y ligandos el 2/1/2021, que se importaron a nuestra canalización de datos para su inspección. Se adquirieron un total de 1078 artículos de revistas para evaluar las nuevas estructuras añadidas el año anterior. Se informó una descripción detallada del procedimiento para la canalización de datos en actualizaciones anteriores de MOAD1,2,3,15. Un resumen abreviado de la canalización es el siguiente:

Las estructuras con una resolución inferior a 2,5 Å se descartan. Las estructuras restantes se comprueban en busca de al menos una cadena proteica y al menos un ligando que no esté unido covalentemente a la cadena proteica.

El (los) ligando(s) en cada una de las estructuras se comprueba por su relevancia biológica y se anota como "válido", "no válido" o "parte de la proteína". Los aditivos cristalográficos, las sales, los tampones, los metales y los disolventes se consideran inválidos. Los grupos HEME y los aminoácidos modificados en las cadenas de proteínas se consideran parte de la proteína y no ligandos unidos.

Las estructuras que emergen del paso 2 con al menos un ligando válido se curan a mano antes de su entrada final en MOAD. Ninguna estructura se incluye en la base de datos sin ser inspeccionada manualmente. Los datos vinculantes, siempre que estén disponibles, se extraen de las referencias primarias de la estructura cristalina. Cada vez que se informan varios tipos de información de unión, nuestro orden de preferencia para seleccionar los datos es Kd > Ki > IC50 (constantes de disociación (o Ka de asociación) sobre constantes de inhibición sobre concentraciones inhibitorias medias máximas).

Los complejos proteína-ligando luego se agrupan en familias según las similitudes de secuencia, que se calculan utilizando BLAST71. Una familia contiene todos los complejos en la base de datos que tienen secuencias ≥ 90% idénticas entre sí. A cada una de las familias se le asigna un líder que suele ser el complejo con el ligando de unión más fuerte del conjunto. Cuando los datos de unión no están presentes para ningún miembro de la familia, el líder se selecciona en función del ligando que tiene la mejor resolución y la mayor relevancia biológica. Las proteínas también se agrupan en similitudes de secuencia del 50 % y el 70 %, si los investigadores prefieren analizar conjuntos homólogos de proteínas, aunque no se elige ningún líder para estos grupos.

Una característica única de esta última actualización es que los datos de vinculación en MOAD se cruzaron con los de PDBbind4. Cada una de las discrepancias recopiladas se verificó manualmente para determinar el valor correcto de los datos vinculantes de la referencia principal de la entrada PDB. Si los valores MOAD eran incorrectos, los valores correctos se agregaron a la base de datos y ahora están disponibles en el sitio web de la base de datos. Un análisis detallado aparece a continuación en Resultados y Discusión.

Los cálculos de similitud de forma 3D se realizaron utilizando ROCS23 y FastROCS23,24 de OpenEye, basados ​​en todos los ligandos válidos de la base de datos MOAD. Aunque ROCS tiene la utilidad de realizar también una búsqueda de similitud de colores (o características químicas), no se utilizó en nuestro análisis de manejabilidad.

Los cálculos de ROCS se basan en el concepto de que dos entidades tendrán la misma forma si sus volúmenes se corresponden exactamente. Por lo tanto, para cualesquiera dos ligandos superpuestos, el desajuste de volumen es una medida de disimilitud. Lo contrario de esto no es cierto, es decir, dos objetos que tienen el mismo volumen no necesariamente tienen la misma forma. En la teoría de la forma de ROCS, la definición precisa de similitud de forma entre dos objetos viene dada por la integral

donde \(f\left( {x,y,z} \right)\) y \(g\left( {x,y,z} \right)\) son las funciones características de los objetos. El volumen molecular está representado por gaussianas suaves en lugar de esferas duras. ROCS utiliza un proceso de optimización de cuerpo sólido para moléculas que maximiza la superposición entre dos moléculas.

Como definición abstracta, un coeficiente de Tanimoto es la razón de la intersección y la unión de dos conjuntos. En ROCS, el coeficiente de Tanimoto del objeto se calcula mediante la ecuación

donde los términos \(I\) corresponden a superposiciones de volumen propio y el término \(O\) corresponde a la superposición entre las dos funciones características.

En nuestro estudio, cada ligando en MOAD se tomó como ligando de consulta y se comparó con todos los demás ligandos de la base de datos. Las comparaciones se clasificaron en función de su alineación de volumen entre el ligando de consulta y el ligando alternativo. Para un par de ligandos dado, primero a partir de los centros de masa de los ligandos, se superpusieron los ligandos y se calculó un coeficiente de Tanimoto. También se calculó un segundo coeficiente de Tanimoto tomando el coeficiente máximo de Tanimoto sobre 8 superposiciones superpuestas diferentes. Las estructuras superpuestas adicionales se generaron colocando el centro de masa de la molécula de consulta al azar sobre la segunda molécula y optimizando para una máxima superposición de volumen. Esto se hizo para tener en cuenta los tamaños variables de los ligandos. Todas las conformaciones se mantuvieron rígidas durante todos los cálculos de similitud.

FastROCS es una herramienta de OpenEye que realiza cálculos de similitud 3D utilizando GPU. La teoría de la forma detrás de FastROCS es la misma que la de ROCS, aunque FastROCS usa un algoritmo ligeramente diferente para calcular las superposiciones moleculares debido a una versión GPU modificada del código de computadora. El máximo de tres coeficientes de Tanimoto (ROCS en el que se alinearon el centro de masas de la consulta y las moléculas de la base de datos, ROCS en el que se generaron 8 conformaciones colocando el centro de masa de la molécula de consulta aleatoriamente sobre la molécula de la base de datos y FastROCS) se tomó como el coeficiente final de Tanimoto para el par consulta-base de datos.

Los cálculos mencionados anteriormente se realizaron sobre las conformaciones PDB de los ligandos. Sin embargo, es posible que un ligando pueda ser muy similar a un ligando de consulta en una conformación que no se informa en su estructura PDB pero que, sin embargo, es energéticamente favorable. Por lo tanto, es importante encontrar ligandos que puedan exhibir una gran similitud de forma con una conformación PDB de un ligando, cuando el coeficiente de Tanimoto se calcula con una conformación diferente del segundo ligando. Por lo tanto, se generaron 64 conformaciones diferentes de todos los ligandos únicos válidos en MOAD utilizando OpenEye Omega72,73. Antes de la generación de la conformación, los ligandos se pasaron a través de la utilidad Filter de OpenEye para eliminar los compuestos indeseables y ahorrar tiempo de ejecución. En la selección de filtros de los ligandos válidos, se eliminaron las comprobaciones de las violaciones de Lipinski, se relajaron los límites para restringir las propiedades físicas y el indicador booleano para restringir el pH = 7,4 (-pkanorm) se estableció en falso. Luego, los ligandos se separaron en moléculas de macrociclo y no macrociclo, ya que Omega usa diferentes métodos para generar conformaciones para los dos. Para las moléculas que no son de macrociclo, las conformaciones se generaron utilizando el modo 'fastrocs' de Omega. Para cada una de las moléculas de macrociclo y no macrociclo, se generaron un máximo de 64 conformaciones diferentes, siempre que fue posible.

Se realizaron cálculos de similitud de forma entre todas las conformaciones generadas (como ligandos de la base de datos) y las conformaciones informadas por PDB de todos los ligandos (como ligandos de consulta). El número total de conformaciones únicas generadas para estos cálculos fue ~ 950.000. En este estudio, realizamos un total de 16 000 millones de ROCS y 85 000 millones de cálculos FastROCS.

La actualización actual de MOAD contiene un total de 41 409 estructuras de complejos proteína-ligando válidas, lo que representa un aumento del 26 % desde la última comunicación de MOAD en 201915. Los complejos proteína-ligando válidos se agrupan en 11 058 familias de proteínas y, en conjunto, contienen un total de 20 387 ligandos únicos. Se informa un total de 15 223 entradas de datos vinculantes para los 41 409 complejos (cobertura del 37 %, que ha sido constante en los últimos años). Las entradas de datos vinculantes contienen valores de 5509 Kd (incluidos los datos de Ka convertidos), 4581 valores de Ki y 5131 IC50. La Tabla 1 presenta los rangos para cada uno de los tipos de datos vinculantes notificados. Muchos ligandos en MOAD tienen características similares a las de las drogas: el 51 % tiene afinidades de 440 nM o mejores, el 69,9 % tiene un rango de 120 a 500 MW y el 69,4 % tiene 0 o 1 violación de Lipinski.

El 'conjunto refinado' de PDBBind es un conjunto de datos comparable a MOAD4. La recopilación de datos vinculantes para PDBbind se realiza a través de una búsqueda basada en palabras clave a través del texto completo de la referencia principal proporcionada en cada estructura de PDB relevante, seguida de un examen manual independiente del texto por parte de dos científicos que deben acordar un valor. Con MOAD, la extracción de datos se realiza mediante el procesamiento básico del lenguaje natural (NLP) y una persona verifica manualmente la referencia principal de la estructura PDB2,74. Nuestra herramienta de minería de texto semiautomática es BUDA (Análisis de datos no estructurados vinculantes) que permite la lectura guiada para identificar oraciones y frases clave en documentos; tiene un algoritmo de puntuación ponderada para clasificar la probabilidad de que las oraciones y frases contengan datos vinculantes. BUDA es una utilidad compartida que permite a los compañeros de trabajo dividir las estructuras entre ellos y mantenerse al tanto del progreso de los demás. Los curadores pueden clasificar los artículos por sus puntajes ponderados, revisar textos resaltando frases u oraciones clave y actualizar los datos en Binding MOAD. La parte de NLP de BUDA se basa en el marco de Arquitectura General para Ingeniería de Texto (GATE) (gate.ac.uk). Nuestra canalización GATE consta de complementos ANNIE, listas de búsqueda modificadas para su diccionario geográfico, múltiples gramáticas JAPE y herramientas de procesamiento/exportación. Nuestras adiciones a las listas de búsqueda incluyen palabras clave como "constante de disociación", "enlace", "IC50", etc. Los transductores anotan frases y oraciones largas, p. se utiliza un transductor para agrupar números y unidades molares (nM, mM, pM, etc.). Un segundo transductor identifica y resalta patrones en los que un nombre constante está muy cerca de un par número-unidad. El tablero de BUDA muestra cada documento con resaltados en el texto, las tablas y las leyendas de las figuras que ayudan al curador a encontrar la información necesaria.

Dado que hay muchas estructuras comunes a las bases de datos MOAD y PDBbind, realizamos una comparación de los datos vinculantes de los dos conjuntos y recopilamos las discrepancias. Las discrepancias se volvieron a examinar mediante la inspección manual de las referencias primarias de las estructuras PDB. Aunque PDBbind ha adoptado muchos de los protocolos de calidad introducidos en Binding MOAD a lo largo de los años, esta es la primera vez que lo comparamos con PDBbind.

La comparación entre MOAD y el conjunto refinado de PDBbind resultó en un total de 2371 desacuerdos. La mayoría de los desajustes se originaron simplemente por una diferencia en las preferencias para informar datos en la literatura. Por ejemplo, MOAD enfatiza el informe de las constantes de disociación (Kd) y asociación (Ka) sobre las constantes de inhibición (Ki) o la mitad de las concentraciones inhibitorias máximas (IC50). MOAD también tiene como objetivo informar los datos exactamente como se encuentran en la literatura, es decir, sin cambiar las unidades de los datos. Específicamente, las afinidades de unión para dos tercios de los complejos (1589) eran en realidad acuerdos con diferentes unidades utilizadas (p. ej., MOAD puede informar un valor de la literatura de 0,003 μM pero PDBbind informa 3,0 nM). De los 782 desajustes erróneos, MOAD contenía 602 errores (lo que hace que su tasa de error sea solo el 4 % de las entradas de afinidad recopiladas durante más de 20 años). PDBbind contenía los 180 desacuerdos restantes con los datos en los documentos de cristalografía, pero debe tenerse en cuenta que las diferencias con los valores en PDBbind podrían deberse a su búsqueda de datos de afinidad fuera de la literatura de cristalografía. Los errores MOAD se pueden asignar a las siguientes categorías: 1) 98 con un tipo de medición de enlace incorrecto (p. ej., MOAD informó Kd cuando el valor en realidad figuraba como Ka, Ki o IC50); 2) 44 con tipo de desigualdad incorrecto (p. ej., MOAD reportó un " = " a pesar de que en la literatura se dio un " ~ " o un " < "); 3) 256 con una interacción de ligando incorrecta informada (p. ej., se informaron datos para el par proteína-ligando incorrecto); 4) 204 casos de error humano debido simplemente a un informe incorrecto de los datos vinculantes. Estamos agradecidos por el excelente trabajo en la curación de PDBbind que hizo posible esta verificación de errores.

Nuestras características más recientes en MOAD han agregado herramientas de polifarmacología. La polifarmacología es la unión de una molécula pequeña a múltiples proteínas diana. Las actividades fuera del objetivo de las moléculas pequeñas (toxicología) y la búsqueda de aplicaciones novedosas de fármacos conocidos (reutilización de fármacos) son aplicaciones típicas de la polifarmacología. La relación entre las formas de los sitios de unión a proteínas y las formas de los ligandos que se unen a ellos no es de uno a uno o de uno a muchos, sino de muchos a muchos. Un estudio reciente de Gao y Skolnick mostró que los sitios de unión a proteínas y la interacción de los ligandos son bastante complicados debido a la naturaleza promiscua de los sitios de unión a proteínas, así como a la de los ligandos75. El estudio también señala que el espacio de forma de los sitios de unión de proteínas es finito y puede representarse con alrededor de 1000 formas de bolsillo76,77. Por lo tanto, un conjunto significativo de características de forma en un sitio de unión se puede encontrar en otro sitio de unión, que puede no compartir ninguna relación evolutiva. Como tal, es importante investigar las perspectivas de polifarmacología de un ligando comparando su forma no solo con otros ligandos en la misma familia de proteínas sino en toda la base de datos. La promiscuidad de ligandos también indica que las diferentes conformaciones de un ligando podrían resultar en su unión a diferentes sitios de unión78. Por lo tanto, hemos investigado las similitudes 3D de las conformaciones del ligando con las poses conocidas de un ligando unido a proteína (informado en estructuras PDB). Los cálculos de similitud 3D realizados para los ligandos de MOAD han mejorado la identificación de moléculas pequeñas con propiedades polifarmacológicas potenciales. Los pares de similitud 3D se informan en el sitio web para una similitud de Tanimoto > 0,85. A partir de los cálculos de similitud realizados en las ~ 950 000 conformaciones de ligandos (informadas por PDB y generadas por Omega), se identificaron más de 26 millones de similitudes individuales en todas las conformaciones y se agregaron un total de 1 320 511 nuevas coincidencias de forma 3D entre los ligandos individuales a la base de datos MOAD. Estos se han agregado a una nueva sección de similitud 3D para ligandos en nuestras páginas de BindingMOAD.org para cada complejo, vea la Fig. 1.

Ejemplo de la similitud 3D de una entrada en BindingMOAD.org.

Las nuevas coincidencias 3D en MOAD pueden identificar actividades fuera del objetivo de moléculas pequeñas, así como aplicaciones potenciales de fármacos conocidos. la figura 2 muestra un ejemplo de este tipo; la molécula N-Methyl-1(R)-Aminoindan (RM1) es un análogo de la rasagilina que muestra actividad inhibidora de la proteína monoaminooxidasa (MAO, PDBid: 2C67)79 mientras que la molécula Tranylcypromine (TPA) es un inhibidor de la serina proteasa tripsina (PDBid: 1TNL)80. Las dos moléculas no son similares en una comparación 2D y sus sitios de unión no coinciden según APOC o GLoSA. Sin embargo, RM1 y TPA tienen un coeficiente de Tanimoto 3D de 0,92, lo que revela una forma muy similar. Realizamos búsquedas en la literatura y, de hecho, encontramos que el TPA puede ser efectivo contra la MAO, un objetivo para la depresión clínica81.

TPA tiene poca similitud 2D con RM1, y su sitio de unión en tripsina no tiene similitud con el sitio de unión de MAO. Sin embargo, su similitud 3D muestra la conexión de TPA como inhibidor de MOA.

En la Fig. 3 se puede ver otro ejemplo. La molécula 1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (TT4) se une a la proteína quinasa 1 activada por mitógeno (también conocida como ERK2, PDBid: 4XNE) en ratas (Rattus Norvegicus)82. El fármaco neuroactivo gabapentina (GBN) es una molécula que se ha demostrado que forma un complejo con la aminotransferasa de cadena ramificada mitocondrial humana (BCATm, PDBid: 2A1H)83. A pesar de que no hay similitud de las moléculas por medidas 2D y no hay similitud de los sitios de unión, se encontró que GBN puede inhibir ERK2 en ratas84. El coeficiente de Tanimoto 3D para los dos ligandos en nuestros cálculos fue de 0,90.

La similitud 3D de TT4 y GBN es evidente. Sin embargo, la similitud 2D es baja y sus sitios de unión tampoco muestran similitud.

Aquí, informamos la última actualización de la base de datos Binding MOAD. Si bien la adición de cálculos de similitud de ligandos 3D es un gran beneficio, la búsqueda en todas las comparaciones de ligandos ha reducido significativamente el tiempo de carga de páginas en el sitio web, lo cual es problemático.

Las opciones disponibles en el sitio web incluyen la descarga de todo el conjunto de datos, descargas filtradas, búsquedas basadas en ligandos (aunque MarvinSketch) y una página web individual para cada uno de sus complejos (identificados por su PDBid). La página web de cada complejo está equipada con la anotación de la familia (90%, 70% y 50% de similitudes de secuencia) con otras proteínas en la base de datos. También se anotan los cálculos de similitud (2D y 3D) para cada uno de sus ligandos y la similitud del sitio de unión.

La base de datos seguirá estando disponible en línea en BindingMOAD.org durante otro año y medio (hasta el 31 de junio de 2024, cuando el sistema operativo del servidor dejará de ser compatible). Para futuros accesos, los datos vinculantes seguirán estando disponibles a través de las páginas web del RCSB PDB para cada complejo. El backend del sitio web, incluidos todos los datos de afinidad y las relaciones de polifarmacología en el conjunto de datos, se ha autorizado a Chemical Abstract Services.

Los datos de este manuscrito están disponibles en www.BindingMOAD.org y en el banco de datos de proteínas RCSB (www.rcsb.org).

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Agradecemos enormemente la generosidad de OpenEye por proporcionar el software que fue esencial para este estudio: ROCS, FastROCS y Omega. Este trabajo ha sido apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01 GM124283). Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Departamento de Química Medicinal, Facultad de Farmacia, Universidad de Michigan, 428 Church St, Ann Arbor, MI, 48109-1065, EE. UU.

Swapnil Wagle, Richard D. Smith, Anthony J. Dominic III, Debarati DasGupta, Sunil Kumar Tripathi y Heather A. Carlson

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SW, RDS y HAC escribieron el manuscrito. SW y HAC realizaron figuras y tablas. RDS, SW, AJD III, DD y SKT seleccionaron datos para incluirlos en la base de datos. SW y RDS implementaron nuevas herramientas en el sitio web.

Correspondencia a Heather A. Carlson.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Wagle, S., Smith, RD, Dominic, AJ et al. Sunsetting Binding MOAD con su última actualización de datos y la incorporación de herramientas de polifarmacología 3D-ligand. Informe científico 13, 3008 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-29996-w

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Recibido: 05 Diciembre 2022

Aceptado: 14 febrero 2023

Publicado: 21 febrero 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-29996-w

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